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抗体偶联药物(ADC)

抗体偶联药物(ADC)是由与生物活性细胞毒性有效载荷连接的抗体组成的复杂分子。ADC 结合了抗体的靶向能力以及细胞毒性药物的肿瘤杀伤能力。抗体将自身附着在肿瘤细胞表面的抗原上。抗体与目标蛋白(抗原)之间的生化反应在肿瘤细胞中触发信号,然后肿瘤细胞将抗体和连接的细胞毒素一起吸收或内化。内化后,细胞毒素会杀死肿瘤。这种靶向功能限制了副作用,并提供了比其它化学治疗药物更宽的治疗窗口。

 

ADC由3部分组成:提供ADC靶向并可能引发治疗反应的抗体、引发所需治疗反应的有效载荷以及将有效载荷连接到抗体上的连接子。许多抗肿瘤 ADC的有效载荷是基于天然产物的分子,其中一些与它们的靶点进行共价相互作用。常见的有效载荷包括微管蛋白抑制剂单甲基奥瑞他汀 A MMAE和单甲基奥瑞他汀 F MMAF、 DNA 结合剂卡奇霉素和拓扑异构酶 1 抑制剂 SN-38,以及糖皮质激素受体调节剂 (GRM)。除了小分子有效载荷外,也有研究探索了诸如siRNA的应用。

 

对于连接子,其需确保细胞毒性有效载荷在到达目标细胞之前尽可能少的脱落,从而提高安全性并限制剂量,其包括可切割和不可切割两类,两者在临床前和临床试验中已被证明是安全的。不可切割的连接子会将药物保持在细胞内,当整个ADC进入目标细胞后,抗体被降解为氨基酸,由此产生的氨基酸、连接子和细胞毒性药物复合物被认为是活性药物。而可切割的连接子会被目标细胞中的酶分离。然后,细胞毒性有效载荷可以从靶细胞中逃脱,并在称为“旁观者杀伤”的过程中攻击相邻细胞。对于后者,目前正在开发的另一种类型是在细胞毒素和切割位点之间添加一个额外的分子,这将能够在不改变裂解动力学的情况下创建具有更大灵活性的 ADC。

 

ADC设计中的一个重要参数是DAR,即药物与抗体的比率,表示有效载荷在 ADC 上的负载水平,其对产品的效力、安全性等有显著的影响。而随着各种新型抗体源性替代产品的出现,现在出现了新的ADC概念,即Anything-Drug Conjugates,其可包括各种较小的抗体片段,如双体抗体、Fab、scFV以及双环肽等。

 

除了制备ADC各组成部分的考量外,在其生产中的一个重要步骤是连接子-有效载荷与抗体的偶联。有多种方法可用于连接子-有效载荷与抗体的偶联,包括完全半胱氨酸偶联、链间二硫键还原后的半胱氨酸偶联、通过引入诸如非天然氨基酸等的位点特异性偶联、于引入底物序列的位点特异性酶促偶联。

 

与抗体生产相比,ADC结构的复杂性使其开发和生产更具挑战性,必需仔细选择纯化技术,以去除游离的连接子-有效载荷以及聚体等杂质。TFF是去除抗体样品中小分子杂质的常用技术,如稳定剂。TFF也可用于将起始缓冲液置换为适合偶联反应的溶液。抗体修饰以及之后的偶联步骤获得初步的粗ADC溶液,可通过TFF或其与适当层析步骤的结合来进行纯化。通常,为简化操作和提高收率,可能会选择单个TFF步骤,但由于非理想DAR物质的存在,同时也为达到目标纯度要求,ADC的工业化纯化通常会要求使用层析步骤,而适当层析模式的选择,是ADC纯化的主要挑战之一。例如,由于共价偶联的疏水性连接子-药物,相比原始抗体,ADC会具有不同的理化特性,因此疏水作用层析被探索用于分离此类混合物,体积排阻层析也被试验用于去除载荷等非蛋白质杂质以及聚体。此外,离子交换和羟基磷灰石等复合模式层析也有报道用于ADC的纯化。

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