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CAR-T 细胞治疗

嵌合抗原受体 (CAR) 是一种独特的受体,旨在靶向特定肿瘤抗原,以对 T 淋巴细胞进行功能重编程。由于 T 淋巴细胞通过基因工程表达这些人工受体以靶向肿瘤细胞,因此这种疗法可称为免疫疗法、基因疗法或肿瘤疗法。人体防御系统可以有效识别自身和非自身分子,包括细菌、病毒和异常肿瘤细胞。肿瘤细胞的鉴定基于它们通过外来抗原的表达获得的抗原性和免疫原性。然而,肿瘤细胞有可能破坏免疫系统以发挥其优势,从而导致抗肿瘤免疫力不足以及肿瘤存活和进展。免疫疗法也称为生物疗法,因为体内的免疫系统天然能够检测病原体和肿瘤细胞。近年来,免疫疗法已成为治疗同类疾病的重要分支;然而,其保护机制可能不同。某些免疫疗法可以增强免疫系统,而另一些则直接针对肿瘤细胞。每种治疗类型都有其优点和缺点,具体取决于疾病类型。 Tisagenlecleucel (Kymriah) 是一种用于治疗 25 岁以下急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者的药物。同样,axicabtagene ciloleucel (Yescarta) 被批准用于大 B 细胞淋巴瘤患者,例如非霍奇金淋巴瘤 (NHL),以及癌症处于难治性和复发状态或癌症对其它治疗无反应的患者。随着对免疫系统认识的提高,许多创新的免疫疗法正在开发中,其使用的方法包括诱导免疫系统以一种特殊的方式发挥作用,以靶向恶性细胞。另一种方法涉及免疫成分的给药,例如经过基因工程改造以靶向肿瘤抗原的合成性、修饰免疫蛋白。

 

CAR T 细胞疗法可以定义为在实验室中对患者的 T 细胞进行基因改造以杀死肿瘤细胞的治疗方法。过继性 CAR T 细胞疗法的机制包括以下步骤:收集患者血液,通过白细胞分离术从外周血样本中分离 T 细胞,通过编码 CAR 基因的载体转导细胞,体外扩增 CAR T 细胞并会输至患者体内、以对抗肿瘤。

 

越来越多的 CAR T 细胞疗法正在临床研究中开发和测试。尽管每种疗法在可能影响它们在患者体内发挥作用的方式之间存在重要差异,但它们都有相似的组成部分。每个 CAR 都连接细胞膜。部分受体位于细胞外,部分位于细胞内。从细胞表面延伸出来的 CAR 部分通常由实验室制造的抗体片段或结构域组成。使用哪些结构域会影响受体识别或结合肿瘤细胞抗原的程度。每个 CAR 的内部都有信号和“共刺激”域。在受体与抗原相互作用后,它们将信号传输到细胞中。使用的不同域会影响细胞的整体功能。

 

研究人员还开始重新考虑用于 CAR T 细胞疗法的免疫细胞来源 - 使用的 T 细胞不是从患者身上收集的,而是从健康捐赠者身上收集的,其目标是“现成的”CAR T 细胞疗法可以立即使用,而不必针对每位患者制造。

 

所有 FDA 批准的 CAR T 细胞疗法都依赖于通过病毒将遗传物质输送到 T 细胞中以产生 CAR。但对于目前正在小型临床试验中进行测试的现成 CAR T 细胞,TALON 和 CRISPR 等基因编辑技术正被用于诱导捐赠的 T 细胞产生 CAR。

 

其它现成型 CAR 使用不同类型的免疫细胞,如自然杀伤 (NK) 细胞。大部分研究仍处于早期阶段,但一些 CAR NK 细胞疗法已经在小型临床试验中进行了测试。

 

不仅要重新考虑 T 细胞的来源和免疫细胞的类型,而且要重新考虑实际进行治疗的地方。例如,几个研究小组正在使用纳米技术和基于 mRNA 的方法,允许在体内创建 CAR T 细胞。


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